Leonardo blev født den 15. april 1452, ifølge traditionen i et hus i Anchiano nær Vinci. Han var søn af notaren Ser Piero da Vinci og en kvinde ved navn Caterina.1 I 1469 flyttede han til Firenze og kom i lære i Andrea del Verrocchios værksted.1
I 1482 drog han til Milano for at tjene Ludovico Sforza som maler og ingeniør.1 Der malede han Den sidste nadver (1495–1498).2 Han forlod Milano i 1499 efter den franske invasion.1 Tilbage i Firenze arbejdede han på Mona Lisa (ca. 1503–1506).2
I 1516 trådte han i tjeneste hos kong Frans 1. af Frankrig.2 Han døde den 2. maj 1519 på Clos Lucé i Amboise.1 Hans manuskripter er kendt for deres spejlskrift.2